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Tipo do documento: Dissertação
Título: Avaliação da influência de polimorfismos nos genes CYP3A5, PPARA e PORNA farmacocinética de tacrolimus, nefrotoxicidade e disfunção do enxerto em pacientes transplantados renais
Título(s) alternativo(s): Evaluation of the influence of polymorphisms on tacrolimus pharmacokinetic CYP3A5, PPARA and PORNA genes, nephrotoxicity and graft dysfunction in renal transplant patients
Autor: EVERTON, Janaína Brito Freire 
Primeiro orientador: SILVA, Marcelo Magalhães
Primeiro coorientador: SILVA, Gyl Eanes Barros
Primeiro membro da banca: SILVA, Marcelo Magalhães
Segundo membro da banca: BECKMAN, Adriana Maria Guimarães Sá
Terceiro membro da banca: CARTÁGENES, Maria do Socorro de Sousa
Quarto membro da banca: OLIVEIRA, Rui Miguel da Costa
Quinto membro da banca: PATRÍCIO, Fernando José Brito Patrício
Resumo: A Doença Renal Crônica consiste em lesão e perda progressiva e irreversível das funções renais. O principal tratamento para pacientes com insuficiência renal é o transplante, porém, uma limitação dessa terapia é o risco de rejeição do enxerto. A introdução de imunossupressores foi determinante para manutenção funcional do órgão transplantado. O tacrolimus (FK 506) é um dos principais agentes imunossupressores utilizados na prática clínica contudo, pode causar nefrotoxicidade e por isso deve ser administrado em doses ajustadas. Outro fator a ser considerado é a variabilidade farmacocinética interindividual dos imunossupressores devido a polimorfismos genéticos . O presente estudo tem por objetivo avaliar a influência de polimorfismo s no s gene s CYP3A5 rs776746 )), PPARA variantes rs4823613 e rs 4253728 ) e POR ( sobre a farmacocinética de tacrolimus em pacientes transplantados renais no primeiro ano pós transplante . Dados clínicos e demográficos foram coletados a partir dos prontuários dos pacientes atendidos no Serviço de Transplante Renal do HUUFMA . A determinação dos níveis séricos da droga foi realizada pelo método de quimioluminescência. A identificação de polimorfismos foi realizada por PCR em tempo real . O teste qui quadrado ( X 2 ) foi aplicado para avaliar a adesão da população ao equilíbrio de Hardy Weinberg e a comparação entre grupos foi feita pelo teste Mann Whitne y e o teste Kruskal Wallis post hoc Dunn . Um total de 10 0 pacientes transplantados renais foi analisado no presente estudo . Observou se uma média de idade de 46,5 ±14,1 anos sendo que a maioria da amostra foi do gênero masculino ( 54% e se autodeclararam pardos ( 8 2 %%). Os alelos mais frequêntes na amostra foram o alelo *3 (69%), sendo este o alelo variante para o gene CYP3A5 P ara os demais genes, o tipo selvagem foi o mais prevalente; o s alelo s A e G, correspondendo a 64% e 82%, em relação às variantes do gene PPARA ( e PPARA ( rs4253728), respectivamente; e para o gene POR o mais frequente foi o alelo *1 ( Os genótipos mais prevalentes na amostra foram CYP3A5 *1/*3 36 e CYP3 A5 *3/*3 51 %)%); PPARA ( A/A (4 3 %) e A/G (4 2 %); PPARA ( G/G (69 %) e G/A 2 6 %); POR* 1 //*1 (57%) e POR* 1 //*28 (3 8 %)%). Pacientes homozigotos para o alelo não funcional CYP3A5*3 apresentaram uma razão da concentração ajustada ( Co/D maior ( p < 0,05 ) em relação aos portadores de pelo menos um alelo funcional CYP3A5*1 , na farmacocinética de tacrolimus ; além disso este aumento foi progressivo ao longo do tempo . N ão observamos relação estatistica entre a Co/D e as variantes genotípicas dos genes PPARA e POR , no primeiro ano pós transplante , quando analisados como única variável independente ou quando analisados em expressores ((*1/*1 e *1/3 e não expressores ((*3/*3 CYP3A5 . Portanto, nossos resultados sugerem que o polimorfismo rs776746 ) no gene CYP3A5 tenha um papel majoritário na farmacocinética de tacrolimus enquanto que os polimorfismos de PPARA rs4823613 e rs4253728 ) e POR parecem não estar estreitamente relacionados com a variabilidade interindividual observada no metabolismo desse fármaco ao longo de 12 meses Não houve associação entre polimorfismos e as variáveis de função hepática, renal e em relação à etnia. Segundo nosso conhecimento, o presente estudo é o primeiro trabalho na América Latina a avaliar de maneira conjunta o papel dos polimorfismos nos genes CYP 3A5 , PPARA e POR (rs 776746, rs4823613, rs4253728 e rs1057868) na farmacocinética de tacrolimus podendo auxiliar o estabeliciemento de doses ajusta da s desse fármaco em pacientes transplantados renais
Abstract: Chronic Kidney Disease consists of progressive and irreversible injury and loss of renal functions. The main treatment for patients with renal failure is transplantation, but a limitation of this therapy is the risk of graft rejection. The introduction of immunosuppressants was crucial for the functional maintenance of the transplanted organ. Tacrolimus (FK 506) is one of the major immunosuppressive agents used in clinical practice; however, it may cause nephrotoxicity and should therefore be administered at adjusted doses. Another factor to consider is the interindividual pharmacokinetic variability of immunosuppressants due to genetic polymorphisms. The present study aims to evaluate the influence of polymorphisms on CYP3A5 (rs776746), PPARA (rs4823613 and rs4253728) and POR (rs1057868) genes on tacrolimus pharmacokinetics in renal transplant patients in the first year after transplantation. Clinical and demographic data were collected from the medical records of patients treated at the HUUFMA Kidney Transplant Service. The determination of serum drug levels was performed by the chemiluminescence method. Polymorphisms were identified by real time PCR. The chi-square test (X2) was applied to assess the population's adherence to the Hardy-Weinberg equilibrium and the comparison between groups was made by the Mann-Whitne you test and the Kruskal-Wallis post hoc Dunn test. A total of 100 renal transplant patients were analyzed in the present study. An average age of 46.5 ± 14.1 years was observed and most of the sample was male (54%) and self-declared brown (82%). The most frequent alleles in the sample were allele *3 (69%), this being the variant allele for the CYP3A5 gene. For the other genes, wild type was the most prevalent; alleles A and G, corresponding to 64% and 82%, relative to the gene variant PPARA (rs4823613) and PPARA (rs4253728) genes, respectively; and for the POR gene the most frequent was the allele *1 (77%). The most prevalent genotypes in the sample were CYP3A5*1/*3 (36%) and CYP3A5*3/*3 (51%); PPARA (rs4823613) A/A (43%) and A/G (42%); PPARA (rs4253728) G/G (69%) and G/A (26%); POR *1/*1 (57%) and POR *1/*28 (38%). Homozygous patients for the non-functional CYP3A5 *3 allele had a higher adjusted concentration ratio (Co/D) (p <0.05) compared to those with at least one CYP3A5 *1 functional allele on tacrolimus pharmacokinetics. We did not observe a statistical relationship between Co/D and PPARA and POR genotype variants in the first year after transplantation, when analyzed as the only independent variable or when analyzed in expressers (*1/*1 and * 1/*3) and non-expressing (*3/*3) CYP3A5. Therefore, our results suggest that the polymorphism (rs776746) in the CYP3A5 gene plays a major role in tacrolimus pharmacokinetics whereas PPARA polymorphisms (rs4823613 and rs4253728) and POR appear not to be closely related to the interindividual variability observed in this drug metabolism. There was no association between polymorphisms and hepatic, renal and ethnicity function variables. In our understanding, the present study is the first study in Latin America to jointly evaluate the role of polymorphisms in the CYP3A5, PPARA, and POR genes (rs776746, rs4823613, rs4253728, and rs1057868) in tacrolimus pharmacokinetics in renal transplant patients.
Palavras-chave: Polimorfismos
Imunossupressores
Variabilidade farmacocinética
CYP3A5
PPARA e POR
Polymorphisms
Immunosuppressants
Pharmacokinetic variability
CYP3A
PPARA and POR
Área(s) do CNPq: Ciências da Saúde
Nefrologia
Idioma: por
País: Brasil
Instituição: Universidade Federal do Maranhão
Sigla da instituição: UFMA
Departamento: COORDENAÇÃO DO CURSO DE MEDICINA/CCBS
Programa: PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM SAÚDE DO ADULTO E DA CRIANÇA/CCBS
Citação: EVERTON, Janaína Brito Freire. Avaliação da influência de polimorfismos nos genes CYP3A5, PPARA e PORNA farmacocinética de tacrolimus, nefrotoxicidade e disfunção do enxerto em pacientes transplantados renais. 2019. 63f. Dissertação (Programa de Pós-Graduação em Saúde do Adulto e da Criança/CCBS) - Universidade Federal do Maranhão, São Luís.
Tipo de acesso: Acesso Aberto
URI: https://tedebc.ufma.br/jspui/handle/tede/tede/2883
Data de defesa: 31-Jul-2019
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