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Please use this identifier to cite or link to this item: https://tedebc.ufma.br/jspui/handle/tede/tede/3187
Tipo do documento: Tese
Título: Avaliação da polarização dos macrófagos em pacientes infectados por Helicobacter pylori e a relação com a susceptibilidade do hospedeiro
Título(s) alternativo(s): Evaluation of macrophage polarization in patients infected with Helicobacter pylori and the relationship with host susceptibility
Autor: TEIXEIRA, Selma Maluf 
Primeiro orientador: NASCIMENTO, Flávia Raquel Fernandes do
Primeiro membro da banca: NASCIMENTO, Flávia Raquel Fernandes do
Segundo membro da banca: COELHO, Luiz Gonzaga Vaz
Terceiro membro da banca: OLIVEIRA, Ricardo Brandt de
Quarto membro da banca: GUERRA, Rosane Nassar Meireles
Quinto membro da banca: SILVA, Lucilene Amorim
Resumo: Helicobacter pylori é um dos patógenos mais prevalentes da espécie humana. A gastrite crônica induzida por Helicobacter pylori é um importante fator de risco para o desenvolvimento de úlceras gástricas e duodenais e adenocarcinoma gástrico. A resposta imunológica da mucosa gástrica provocada pela bactéria é caracterizada pela presença de macrófagos. Estas células são consideradas importantes reguladores da resposta imune. De acordo com a via de ativação, os macrófagos podem desviar sua resposta para dois polos opostos, conhecidos como M1 e M2, que podem levar a desfechos clínicos variados em muitas doenças. No entanto, o perfil funcional dos macrófagos na infecção por Helicobacter pylori não é bem definido. Assim, o objetivo deste estudo foi investigar se a presença de H. pylori por si só poderia induzir a polarização dos macrófagos e se esta polarização estaria associada à maior carga bacteriana e a maior gravidade da resposta inflamatória da mucosa gástrica. Primeiramente, realizamos uma breve revisão bibliográfica abordando o tema avaliação da polarização dos macrófagos em infecção por Helicobacter pylori, na qual observamos poucos estudos sobre a infecção em humanos. Entre eles, um demonstrou perfil M1 em pacientes infectados com gastrite atrófica, indicando que a resposta excessiva ou a manutenção prolongada do perfil de polarização M1 pode levar a danos teciduais e contribuir para a patogênese da infecção. Além disto, abordamos os mecanismos de escape do patógeno às respostas imunes do hospedeiro. A seguir, investigamos a polarização de macrófagos em pacientes infectados por H. pylori, por meio de imunohistoquimica da mucosa gástrica. Um estudo transversal foi conduzido com 73 pacientes dispépticos submetidos à endoscopia digestiva alta e aos testes diagnósticos de H. pylori (teste da urease e histopatológico) em biópsias da mucosa gástrica. O diagnóstico endoscópico avaliou a presença de pangastrite leve ou pangastrite erosiva/úlcera péptica. A mucosa gástrica foi avaliada histologicamente para determinar a presença de atrofia, metaplasia (lesões pré-neoplásicas) e densidade de H. pylori. De todos os pacientes examinados, 36 foram H. pylori negativo e 37 H. pylori positivo. Os pacientes foram então separados em três grupos: um grupo H. pylori negativo (n=36), um grupo infectado por H. pylori sem lesões pré-neoplásicas (n=16) e outro grupo infectado com lesões pré-neoplásicas (n=21). Por meio da técnica de imunohistoquimica na mucosa gástrica, foi determinada a expressão de F4/80 (marcador de macrófagos) e de marcadores para os perfis de polarização M1 (iNOS, TNF, HLA-DR) e M2 (Arginase, IL-10, CD163). Além disto, foi feita dosagem da atividade de Arginase no plasma dos pacientes. Após a análise dos resultados foram realizadas análises de associação entre as variáveis. Observamos que os pacientes infectados por H. pylori apresentaram concentração maior de macrófagos marcados com Arginase e CD163, mas não apresentaram alterações dos marcadores de polarização iNOS, TNF-α, HLA-DR ou IL-10, sugerindo um perfil M2 de polarização. Macrófagos marcados com Arginase e CD163 estavam em maior número nos pacientes com alta carga bacteriana e com gastrite crônica sem lesões pré-neoplásicas, em relação aos controles. A expressão de IL-10 foi menor nos pacientes com maior densidade bacteriana. Expressão de Arginase foi maior na mucosa gástrica de pacientes infectados com gastrite erosiva/úlcera péptica que os controles com o mesmo diagnóstico. Não houve correlação entre expressão de Arginase na mucosa e a atividade no plasma. Concluímos que uma das estratégias do H. pylori para escapar da resposta pró-inflamatória (M1) da mucosa é induzindo macrófagos M2. Desta forma, um ambiente inflamatório de baixo grau na mucosa gástrica, em resposta à infecção, pode ser favorável a persistência da bactéria. No entanto, a carga bacteriana pode ser um fator de desequilíbrio deste perfil tolerogênico. Além do mais, a ausência de correlação entre a expressão de Arginase sistêmica e na mucosa sugere que a bactéria promove a modulação da resposta imune e inflamatória no local da infecção. Uma maior compreensão do papel da polarização de macrófagos na gastrite crônica associada à infecção por H. pylori pode ajudar a entender a imunopatologia da infecção com H. pylori e apoiar futuras abordagens terapêuticas e diagnósticas.
Abstract: Helicobacter pylori is one of the most prevalent pathogens of the human species. Helicobacter pylori-induced chronic gastritis is an important risk factor for the development of gastric and duodenal ulcers and gastric adenocarcinoma. The immune response of the gastric mucosa caused by the bacteria is characterized by the presence of macrophages. These cells are considered important regulators of the immune response. According to the activation pathway, macrophages can shift their response to two opposite poles, known as M1 and M2, which can lead to varied clinical outcomes in many diseases. However, the functional profile of macrophages in Helicobacter pylori infection is not well defined. Thus, the objective of this study was to investigate whether the presence of H. pylori per si could induce the polarization of macrophages and whether this polarization would be associated with a greater bacterial load and a greater severity of the gastric mucosal inflammatory response. First, we performed a brief bibliographic review addressing the theme of assessing the polarization of macrophages in Helicobacter pylori infection, in which we observed few studies on human infection. One of them demonstrated M1 profile in infected patients with atrophic gastritis, indicating that excessive response or prolonged maintenance of the M1 polarization profile can lead to tissue damage and contribute to the pathogenesis of the infection. In addition, we address the pathogen's escape mechanisms to host immune responses. Then, we investigated macrophages polarization in H. pylori infected patients by immunohistochemistry of gastric mucosa. A cross-sectional study was conducted with 73 dyspeptic patients undergoing upper gastrointestinal endoscopy and diagnostic tests for H. pylori (urease and histopathological test) on biopsies of the gastric mucosa. The endoscopic diagnosis evaluated the presence of mild pangastritis or erosive pangastritis / peptic ulcer. The gastric mucosa was histologically evaluated to determine the presence of atrophy, metaplasia (pre-neoplastic lesions) and density of H. pylori. Of all the patients examined, 36 were H. pylori negative and 37 H. pylori positive. The patients were separated into three groups: a negative H. pylori group (n = 36), a group infected with H. pylori without pre-neoplastic lesions (n = 16) and another group infected with pre-neoplastic lesions (n = 21). Through the immunohistochemistry technique in the gastric mucosa, the expression of F4/80 (macrophage marker) and markers for the polarization profiles M1 (iNOS, TNF, HLA-DR) and M2 (Arginase, IL-10, CD163). In addition, Arginase activity was measured in patients' plasma. After analyzing the results, analyzes of the association between variables were performed. We observed that patients that H. pylori infected had a higher concentration of macrophages marked with Arginase and CD163, but did not show changes in the polarization markers iNOS, TNF-α, HLA-DR or IL-10, suggesting an M2 polarization profile. Macrophages marked with Arginase and CD163 were in greater numbers in patients with high bacterial load and chronic gastritis without pre-neoplastic lesions, compared to controls. IL-10 expression was lower in patients with higher bacterial density. Arginase expression was greater in the gastric mucosa of patients infected with erosive gastritis / peptic ulcer than controls with the same diagnosis. There was no correlation between Arginase expression in the mucosa and activity in the plasma. We conclude that one of the strategies of H. pylori to escape the pro-inflammatory response (M1) of the mucosa is to induce M2 macrophages. Thus, a low-grade inflammatory environment in the gastric mucosa, in response to infection, may be favorable for the persistence of the bacteria. However, bacterial load can be an imbalance factor in this tolerogenic profile. Furthermore, the lack of correlation between the expression of systemic and mucosal Arginase suggests that the bacterium promotes the modulation of the immune and inflammatory response at the site of infection. A greater understanding of the role of macrophage polarization in chronic gastritis associated with H. pylori infection can help to understand the immunopathology of infection with H. pylori and support future therapeutic and diagnostic approaches.
Palavras-chave: Helicobacter pylori
Macrófagos
Arginase
Atrofia
Metaplasia
Helicobacter pylori
Macrophage
Atrophy
Metaplasia
Arginase
Área(s) do CNPq: Ciências da Saúde
Idioma: por
País: Brasil
Instituição: Universidade Federal do Maranhão
Sigla da instituição: UFMA
Departamento: DEPARTAMENTO DE PATOLOGIA/CCBS
Programa: PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE/CCBS
Citação: TEIXEIRA, Selma Maluf. Avaliação da polarização dos macrófagos em pacientes infectados por Helicobacter pylori e a relação com a susceptibilidade do hospedeiro. 2021. 176 f. Tese (Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde/CCBS) - Universidade Federal do Maranhão, São Luís, 2021.
Tipo de acesso: Acesso Aberto
URI: https://tedebc.ufma.br/jspui/handle/tede/tede/3187
Data de defesa: 20-Jan-2021
Appears in Collections:TESE DE DOUTORADO - PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

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