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Tipo do documento: Tese
Título: MILTEFOSINA (HEXADECILFOSFOCOLINA) INDUZ DANOS GENÔMICOS MODULADOS PELO ANTIOXIDANTE ÁCIDO ASCÓRBICO.
Título(s) alternativo(s): MILTEFOSINE (HEXADECILLOSPHOLIN) INDUCED GENOMIC DAMAGE MODULATED BY ANTIOXIDANT ASCORBIC ACID.
Autor: ARAÚJO, Patrícia Valéria Castelo Branco 
Primeiro orientador: PEREIRA, Silma Regina Ferreira
Primeiro membro da banca: PEREIRA, Silma Regina Ferreira
Segundo membro da banca: PAES, Antonio Marcus de Andrade
Terceiro membro da banca: COSTA, Jackson Mauricio Lopes
Quarto membro da banca: REBELO, José Manuel Macário
Quinto membro da banca: COELHO, Adriano Cappellazzo
Resumo: As leishmanioses compreendem um grupo de doenças infecto parasitárias negligenciadas, crônicas e não contagiosas, ocasionadas por protozoários do gênero Leishmania. A leishmaniose visceral tem atualmente ocorrência descrita em 102 países. O Brasil se destaca com altas taxas de casos dessa doença, sendo registrado, na última década (2008 a 2017), 37.639 casos e 2.735 óbitos. Devido ao aumento de casos refratários aos antileishmaniais de primeira escolha, a miltefosina foi introduzido como tratamento oral em países como Índia, Bangladesh e Nepal, desde 2002. Entretanto, muito pouco é conhecido sobre a ação da droga, inclusive sua interação com o material genético. Assim, neste estudo foi avaliado o efeito genotóxico e mutagênico desse fármaco, e os mecanismos celulares e moleculares envolvidos na sua ação antileishmanial. Para tanto, foram realizados ensaios in vitro e in vivo para avaliar a capacidade da miltefosina em induzir instabilididade genômica, de aumentar a frequência de micronúcleos e de causar morte celular. Além disso, foi também determinada a carga parasitária nos animais infectados e tratados com o antileishmanial, bem como foi avaliado o efeito antigenotóxico do ácido ascórbico, reconhecido antioxidante, nos animais tratados com miltefosina, sob diferentes condições de tratamento (dose única, doses repetidas, pré tratamento, pós tratamento e tratamento concomitante). Adicionalmente, foi determinada a atividade das enzimas antioxidantes SOD, CAT e GPx e a expressão de genes relacionados ao sistema de reparo do DNA (OGG1, MUTYH e NUDT1) a fim de identificar possíveis mecanismos moleculares relacionados à ação da miltefosina. Demonstramos inicialmente que a miltefosina causa lesões genômicas por oxidação de bases púricas e pirimídicas do DNA, bem como é indutor de apoptose e necrose em células de mamíferos. Posteriormente, verificamos que esse dano pode ser modulado pelo ácido ascórbico e que o antioxidante não interfere na eficácia antileishmanial da droga. Por fim, verificamos que, em resposta às injúrias oxidativas, a célula responde aumentando a atividade das enzimas SOD e a expressão do gene de reparo OGG1.
Abstract: Leishmaniasis is a group of neglected non-contagious, parasitic and chronic infectious diseases caused by protozoa of the genus Leishmania. Visceral leishmaniasis is currently reported in 102 countries. Brazil has high rates of disease cases, registering only in a decade (2008 to 2017), 37,639 cases and 2,735 deaths. Due to increased relapses to first-choice antileishmanial drugs, since 2002, miltefosina has been introduced as oral treatment in countries such as India, Bangladesh and Nepal. However, little is known about the action of the drug and its interaction with the genetic material. Thus, in this study the genotoxic and mutagenic effect of this drug was evaluated, as well as the cellular and molecular mechanisms involved in its antileishmanial action. For this, in vitro and in vivo assays were performed to evaluate the ability of miltefosina to induce genomic instability, to increase the frequency of micronuclei and to cause cell death. Furthemore, the parasite load was also determined in infected animals and treated with antileishmanial, as well as was evaluated the antigenotoxic effect of ascorbic acid, recognized antioxidant, in animals treated with miltefosina under different treatment conditions (single and repeated doses, simultaneous, pre and post treatment). In addition, the activity of the antioxidant enzymes SOD, CAT and GPx and the expression of genes related to the DNA repair system (OGG1, MUTYH, NUDT1) were determined in order to identify possible molecular mechanisms related to the action of miltefosina. We initially demonstrated that miltefosina causes genomic lesions by oxidation of purine and pyrimidine bases of DNA, as well as inducing apoptosis and necrosis in mammalian cells. Subsequently, we verified that this damage can be modulated by ascorbic acid and that the antioxidant does not interfere with the antileishmanial efficacy of the drug. Finally, we verified that, in response to oxidative stress, the cell responds by increasing the activity of the SOD enzymes and the expression of the OGG1 repair gene.
Palavras-chave: Genotoxicicidade; Estresse oxidativo; Antioxidante; Enzimas antioxidantes; Expressão gênica; Leishmania
Genotoxicity; Oxidative stress; Antioxidant; Antioxidant enzymes; Gene expression
Área(s) do CNPq: Doenças Infecciosas e Parasitárias.
Idioma: por
País: Brasil
Instituição: Universidade Federal do Maranhão
Sigla da instituição: UFMA
Departamento: DEPARTAMENTO DE BIOLOGIA/CCBS
Programa: PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE/CCBS
Citação: ARAÚJO, Patrícia Valéria Castelo Branco. Miltefosina (hexadecilfosfocolina) induz danos genômicos modulados pelo antioxidante ácido ascórbico.. 2019. 120 folhas. Tese( Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde/CCBS) - Universidade Federal do Maranhão, São Luís.
Tipo de acesso: Acesso Aberto
URI: https://tedebc.ufma.br/jspui/handle/tede/tede/2741
Data de defesa: 29-May-2019
Appears in Collections:TESE DE DOUTORADO - PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

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