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Tipo do documento: Tese
Título: MECANISMOS MOLECULARES ENVOLVIDOS NA REVERSÃO DA HIPERTRIGLICERIDEMIA E ESTEATOSE HEPÁTICA DE ANIMAIS OBESOS TRATADOS COM O EXTRATO HIDROALCOÓLICO DAS FOLHAS DE SYZYGIUM CUMINI.
Título(s) alternativo(s): MOLECULAR MECHANISMS INVOLVED IN THE REVERSION OF HYPERTRIGLYCERIDEMIA AND ESTEATOSE HEALTH OF ANIMAL ANIMALS TREATED WITH THE HYDROALCOOLIC EXTRACT FROM SYZYGIUM CUMINI.
Autor: FRANÇA, Lucas Martins 
Primeiro orientador: PAES, Antonio Marcus de Andrade
Primeiro membro da banca: PAES, Antonio Marcus de Andrade
Segundo membro da banca: CARRILO-SEPULVEDA, Maria Alicia
Terceiro membro da banca: MOURA, Egberto Gaspar de
Quarto membro da banca: CAPELLI, Ana Paula Gameiro
Quinto membro da banca: SIQUEIRA FILHO, Mário Alves de
Resumo: A obesidade é considerada a epidemia do século 21. A sua manifestação hepática, a doença hepática gordurosa não-alcoólica (DHGNA), está presente em mais de 80 % dos obesos. Por isso, a DHGNA é um problema de saúde pública, visto que é fator de risco direto para doenças cardiovasculares, principalmente, pela sua estreita relação com as dislipidemias. A espécie vegetal Syzygium cumini, cujo nome popular é jambolão, é amplamente utilizada na medicina tradicional para desordens associadas à obesidade como diabetes mellitus e dislipidemias. Em artigo anterior do nosso grupo, o extrato rico em polifenóis das folhas de S. cumini (EHSc) reduziu a esteatose hepática e a hipertrigliceridemia de ratos obesos induzidos pelo L-glutamato monossódico (MSG). Assim, o objetivo deste trabalho foi investigar possíveis mecanismos de ação do EHSc sobre o metabolismo lipídico hepático de animais obesos-MSG. No primeiro estudo desta tese, quando ratos Wistar obesos-MSG foram tratados (via oral) com EHSc (0,5 ou 1,0 g/kg/dia) ou veículo (0,1 ml/100g/dia) por 8 semanas houve diminuição do acúmulo de tecido adiposo branco (TAB) sem alterar o consumo de ração. O tratamento também reduziu os níveis sanguíneos da glicose em jejum, colesterol total, triacilgliceróis (TAG) e ácidos graxos livres, assim como o índice TyG. O EHSc restaurou a esteatose hepática dos ratos obesos e reduziu pela metade o conteúdo de TAG das very-low-density lipoproteins (VLDL). No fígado, foi observado diminuições das expressões proteicas da splicing of X-box binding protein 1 (XBP-1s), protein disulfide isomerase (PDI) e microsomal triglyceride-transfer protein (MTP), as quais fazem parte da via de secreção de TAG. Esse efeito foi corroborado pela inibição aguda do acúmulo de TAG séricos promovido pelo EHSc após a injeção (0,3 g/kg, i.p.) do Triton WR1339 em outros ratos Wistar. Em outro trabalho, o tratamento por 4 semanas de camundongos Swiss obesos-MSG com a menor dose (0,5 g/kg/dia) também não alterou o padrão alimentar e reduziu o TAB, com melhora da atividade lipolítica desse tecido. De forma semelhante nos ratos, o EHSc melhorou a glicemia, o perfil lipídico sérico e a DHGNA. Além disso, o tratamento melhorou a sensibilidade insulínica pelas reduções dos índices HOMA1-IR, TyG e insulina sérica, e aumento do kITT. Nas análises moleculares hepáticas, o EHSc diminui a expressão gênica de fatores de transcrição (sterol response element-binding protein 1c e peroxisome proliferator-activated receptor γ) e enzimas lipogênicas (fatty acid synthase e diacylglycerol acyltransferase 2), assim como de marcadores da exportação de TAG (apolipoprotein B e MTP). Além disso, houve a downregulation gênica de um braço do estresse do retículo endoplasmático (RE) nos animais tratados, com reduções da PKR-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) e nuclear factor erythroid 2-related factor. Primeiramente, esses dados ratificam a eficácia do EHSc na reversão da DHGNA e hipertrigliceridemia de roedores obesos-MSG. E como dado inédito, este trabalho sugere que esses efeitos devam ser em parte pela melhora da sensibilidade insulínica nesses animais, mas também pela downregulation de vias do estresse do RE, como a XBP-1s e PERK, que são importante indutores da secreção e síntese de TAG no fígado, respectivamente. Portanto, esta tese destaca a importância do estresse do RE como alvo terapêutico de alterações do metabolismo lipídico hepático, além de contribuir para a validação da eficácia das folhas da espécie S. cumini sobre essas desordens associadas à obesidade.
Abstract: Obesity is considered the epidemic of the 21 st century, and its hepatic manifestation, nonalcoholic fatty live disease (NAFLD), is present in more than 80 % of obese people. Therefore, NAFLD is a public health problem, since that is direct risk factor for cardiovascular diseases, mainly because of its close relationship with dyslipidemias. The plant species Syzygium cumini, whose popular name is jambolan, is widely used in traditional medicine for disorders associated with obesity such as diabetes mellitus and dyslipidemias. In previous paper from our group, the polyphenol-rich hydroethanolic extract of S. cumini (HESc) leaves reduced NAFLD and hypertriglyceridemia of monosodium L-glutamate (MSG)-induced obesity rats. Thus, the aim of this work was to investigate possible mechanisms of action of the HESc on the hepatic lipid metabolism of MSG-obese rats. In the first study of this doctoral dissertation, when male MSGobese Wistar rats were orally treated with HESc (0.5 or 1.0 g/kg/day) or vehicle (0.1 ml/100 g/day) for 8 weeks there was decreasing white adipose tissue (WAT) accumulation without altering food intake. The treatment also reduced blood levels of fasting glucose, total cholesterol, triacylglycerols (TAG) and free fatty acids, as well as the TyG index. The HESc restored the hepatic steatosis of obese rats and halved the TAG content of very low-density lipoproteins (VLDL). In liver was seen protein expression reduction of splicing of X-box binding protein 1 (XBP-1s), protein disulfide isomerase (PDI) and microsomal triglyceridetransfer protein (MTP), which are part of the TAG secretion pathway. This effect was corroborated by the acute inhibition of serum TAG accumulation promoted by HESc after injection (0.3 g/kg, i.p.) of Triton WR1339 in other male Wistar rats. In another study, treatment for 4 weeks with the lowest dose (0.5 g/kg/day) in MSG-obese Swiss mice did not alter the dietary pattern and reduced BAT, in addition to improving the lipolytic activity of this tissue. Similarly in rats, HESc improved glycemia, serum lipid profile, and NAFLD. Moreover, treatment improved insulin sensitivity by decreases of HOMA1-IR and TyG indices, and serum insulin, and increases kITT. In the molecular analysis of the liver, HESc declined the gene expression of lipogenic transcription factors (sterol response element-binding protein 1c and peroxisome proliferator-activated receptor γ), and enzymes (fatty acid synthase and diacylglycerol acyltransferase 2), as well as markers for TAG exportation (apolipoprotein B and MTP). In addition, there was gene downregulation of an endoplasmic reticulum (ER) stress arm in treated animals, with reductions of PKR-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) and nuclear factor erythroid 2-related factor. First of all, these data confirm the efficacy of HESc in the reversion of NAFLD and hypertriglyceridemia from MSG-obese rodents. And as a novelty in literature, this work suggest that theses effects should be partly due to improved insulin sensitivity in these animals, but also by the downregulation of ER stress pathways, such as XBP-1s and PERK, which are important inducers of secretion and synthesis of TAG in the liver, respectively. Therefore, this dissertation highlights the importance of ER stress as a therapeutic target for changes in hepatic lipid metabolism, in addition to contributing to the validation of the efficacy of S. cumini on these obesity-associated disorders.
Palavras-chave: Syzygium cumini; doença hepática gordurosa não-alcoólica; obesidade; estresse do retículo endoplasmático; hipertrigliceridemia
Syzygium cumini; non-alcoholic fatty liver disease; obesity; endoplasmic reticulum stress; hypertriglyceridemia
Área(s) do CNPq: Saúde Publica.
Idioma: por
País: Brasil
Instituição: Universidade Federal do Maranhão
Sigla da instituição: UFMA
Departamento: DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FISIOLÓGICAS/CCBS
Programa: PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE/CCBS
Citação: França, Lucas Martins. Mecanismos moleculares envolvidos na reversão da hipertrigliceridemia e esteatose hepática de animais obesos tratados com o extrato hidroalcoólico das folhas de syzygium cumini. 2018. 121 folhas. Tese( PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE/CCBS) - Universidade Federal do Maranhão, São Luís.
Tipo de acesso: Acesso Aberto
URI: https://tedebc.ufma.br/jspui/handle/tede/tede/2183
Data de defesa: 6-Apr-2018
Appears in Collections:TESE DE DOUTORADO - PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

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