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Tipo do documento: Tese
Título: Exposição prolongada à dieta rica em sacarose suprime vias adaptativas ao estresse do retículo endoplasmático em hepatócitos e potencializa a lipogênese de novo em camundongos
Título(s) alternativo(s): Prolonged exposure to sucrose-rich diet suppresses adaptive stress pathways of the reticulum endoplasmic activity in hepatocytes and lipogenesis in mice
Autor: FLISTER, Karla Frida Torres 
Primeiro orientador: PAES, Antonio Marcus de Andrade
Primeiro membro da banca: PAES, Antonio Marcus de Andrade
Segundo membro da banca: BONFLEUR, Maria Lúcia
Terceiro membro da banca: MOURA, Egberto Gaspar de
Quarto membro da banca: REIS, Aramys Silva dos
Quinto membro da banca: SANTOS, Ana Paula Silva de Azevedo dos
Resumo: A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é definida como o acúmulo anormal de triglicerídeos no interior de hepatócitos (esteatose) na ausência de alcoolismo crônico. Em situações de estresse sustentado, esta esteatose pode evoluir para um padrão inflamatório e fibrótico, predispondo a doenças hepáticas mais severas. Nesse contexto, o presente estudo procurou investigar o papel das perturbações na lipogênese e do estresse do retículo endoplasmático (ERE) induzidos pelo consumo de sacarose e o desenvolvimento de DHGNA. Para isto, camundongos Swiss recém desmamados foram alimentados com uma dieta rica em sacarose (HSD) por 30, 60 e 90 dias e comparados ao grupo controle. O desenvolvimento de síndrome metabólica (MetS), o conteúdo de gordura hepática, análise histológica e as expressões no tecido hepático de genes relacionados a lipogênese e ERE foram avaliados nos grupos experimentais. A exposição a dieta HSD promoveu distúrbios metabólicos de forma progressiva com o tempo, com estabelecimento total da MetS após 60 dias, caracterizada por obesidade central, hiperglicemia, dislipidemia e resistência à insulina. Ademais, estes animais apresentaram elevação do conteúdo de gordura hepática e esteatose microvesicular. Após 30 dias de intervenção nutricional foi observado um equilíbrio entre a síntese de ácidos graxos (ChREBP e SCD1) e sua oxidação (PPARα) assim como expressão das vias adaptativas da UPR, caracterizadas pela expressão dos sensores da UPR (IRE1α, PERK e ATF6), chaperonas (GRP78 e PDI A1) e do fator de transcrição de defesa antioxidante (NRF2). Enquanto que a partir de 60 dias, observou-se de forma marcante aumento dos fatores de transcrição da lipogênese (ChREBP e SREBP-1c), elevação exponencial da síntese de ácidos graxos (SCD1) e ERE caracterizado por um padrão apoptótico (CHOP). Em conjunto, nossos resultados demonstraram que as alterações metabólicas induzidas pelo consumo da sacarose promoveram desregulação da síntese de novo de lipídeos (DNL) e ativação de vias adaptativas em resposta ao estresse do retículo, entretanto com a persistência da dieta observou-se falência destas vias seguida de ativação exacerbada da DNL, levando a crescente acúmulo de gordura nos hepatócitos e subsequente DHGNA.
Abstract: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is defined as the abnormal triglyceride accumulation into hepatocytes (steatosis) in the absence of chronic alcoholism. Upon unsolved stress, this steatosis evolve to inflammatory and fibrotic pattern, predisposing to worsen hepatic diseases. In the context, the present study sought to investigate the role of disrupted lipogenesis and endoplasmic reticulum (ER) stress sucrose intakeinduced to NAFLD development. For this, post-weaned Swiss mice were fed a highsucrose diet (HSD) for 30, 60 and 90 days and compared to control. Metabolic syndrome (MetS) development, liver fat content, histological analysis and hepatic gene expressions of lipogenesis and ER stress were assessed. Exposure to HSD promoted progressive metabolic disturbances in a time-dependent manner leading to full establishment of MetS upon 60 days, characterized by central obesity, hyperglicemia, dyslipidemia and insulin resistance. Moreover, these animals presented increased fat liver content and microvesicular steatosis. After 30 days of nutritional intervention were found a balance between fatty acids synthesis (ChREBP and SCD1) and oxidation (PPARα) as well as an UPR-adaptive pathways featured by gene expressions of UPR sensors (IRE1α, PERK and ATF6), chaperones (GRP78 and PDI A1) and antioxidant defense transcription factor (NRF2). Whereas since 60 days were marked by higher gene expression of lipogenesis transcription factors (ChREBP and SREBP-1c), exponential raise of fatty acids synthesis (SCD1), and ER stress characterized by an apoptotic (CHOP) pattern. In summary, our results demonstrated that metabolic changes induced by sucrose consumption promoted a disregulation of de novo lipogenesis (DNL) and activation of adaptive pathways in response to ER stress, however with diet maintainence, it was observed failure of these pathways followed by an exacerbated DNL activation, which lead to increased fat accumulation in hepatocytes and subsequent NAFLD.
Palavras-chave: Doença hepática gordurosa não alcoólica
Estresse do retículo endoplasmático
Lipogênese
Dieta rica em sacarose
Esteatose microvesicular
Síndrome metabólica
Non-alcoholic fatty liver disease
Endoplasmic reticulum stress
Lipogenesis
Highsucrose diet
Microvesicular steatosis
Metabolic syndrome
Área(s) do CNPq: Análise Nutricional de População
Idioma: por
País: Brasil
Instituição: Universidade Federal do Maranhão
Sigla da instituição: UFMA
Departamento: DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FISIOLÓGICAS/CCBS
Programa: PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE/CCBS
Citação: FLISTER, Karla Frida Torres. Exposição prolongada à dieta rica em sacarose suprime vias adaptativas ao estresse do retículo endoplasmático em hepatócitos e potencializa a lipogênese de novo em camundongos. 2018.104f. Tese (Doutorado em Ciências da Saúde/CCBS) - Universidade Federal do Maranhão, São Luís.
Tipo de acesso: Acesso Aberto
URI: https://tedebc.ufma.br/jspui/handle/tede/tede/2176
Data de defesa: 5-Apr-2018
Appears in Collections:TESE DE DOUTORADO - PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

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