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Tipo do documento: Tese
Título: IMPACTO DO ESTRESSE DO RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO HIPOCAMPAL SOBRE O SURGIMENTO DE DECLÍNIOS COGNITIVO E MOTOR EM RATOS COM SÍNDROME METABÓLICA INDUZIDA POR DIETA RICA EM SACAROSE
Título(s) alternativo(s): IMPACT OF STRESS IN THE ENDOPLASMIC RETICULUM PARAHIPPOCAMPAL REGION ABOUT THE EMERGENCE OF DECLINES COGNITIVE AND MOTOR IN RATS WITH SYNDROME -INDUCED METABOLIC DIET RICH IN SUCROSE
Autor: PINTO, Bruno Araújo Serra
Primeiro orientador: PAES, Antonio Marcus de Andrade
Resumo: Introdução: O crescimento epidemiológico da síndrome metabólica (SM) está diretamente relacionado ao exponencial aumento do consumo de açucares de adição. Estudos descrevem que as desordens metabólicas que compõem a SM, principalmente a resistência insulínica e obesidade, estão relacionadas ao desenvolvimento de estresse oxidativo, declínios cognitivos, demências e aceleração da senescência neuronal. Mesmo com diversas evidências correlacionando a SM a danos neuronais, os mecanismos moleculares envolvidos ainda não são totalmente conhecidos. Neste contexto, o estresse do retículo endoplasmático (ERE) pode ser apontado como uma condição intermediária que interconecta estas morbidades. Objetivo: Investigar os efeitos deletérios do ERE hipocampal sobre a instalação de declínios cognitivos, comportamentais e motores em ratos com síndrome metabólica induzida por dieta rica em sacarose em diferentes faixas etárias. Métodos: Ratos Wistar com 21 dias de vida (desmame) foram divididos em 4 grupos: dois grupos controle (CTR, n = 7-9), alimentados com uma dieta padrão e acompanhados até os 3 e 6 meses de idade, respectivamente; e dois grupos obeso (HSD, n = 7), alimentados com dieta rica em sacarose (sacarose a 25%) acompanhados pelos mesmos períodos. Foi avaliado nos grupos: desenvolvimento de SM; perfil redox; funções cognitivas, comportamentais e motoras; e expressão gênica/proteica hipocampal de sensores da UPR (Ire1α, Perk e Atf6), chaperonas (Grp78, Grp94, Pdi, Calnexina e Calreticulina), plasticidade neuronal (Bdnf), defesa antioxidante (Nrf2), apoptose (Bcl2, Chop e Parp-1) e senescência (p53 e p21). Como um controle de envelhecimento, ratos com 20 meses de idade (OLD, n = 7) alimentados com dieta padrão foram incluídos aos experimentos de expressões gênica/proteica e avaliações neurológicas. Resultados: A dieta rica em sacarose teve sucesso em estabelecer o fenótipo de SM. Com 3 meses, o grupo HSD desenvolveu obesidade central mesmo com menor ingestão energética, disglicemia em estados de jejum e alimentado, hipertrigliceridemia, acúmulo de gordura ectópica hepática, diminuição da taxa de lipólise, intolerância à glicose e resistência hepática à insulina. Em dados não publicados, observamos discreta peroxidação lipídica sem expressiva atividade de enzimas antioxidantes e sem resistência insulínica periférica. Nos animais com 6 meses, observamos um aprofundamento das disfunções metabólicas dos animais de 3 meses. Adicionalmente, observamos ganho de peso, ácidos graxos livres, hiperinsulinemia, resistência insulínica periférica, maior peroxidação lipídica, maior atividade das enzimas SOD, CAT e redução da GPx. No que se refere à avaliação neurofuncional, aos 3 meses de idade, o grupo HSD apresentou déficit motor e comportamento ansiogênico, no entanto sem disfunções cognitivas. Contudo, nos animais de 6 meses observamos comportamento ansiogênico e importantes prejuízos motores e cognitivos (aprendizado e memória), semelhantes ao grupo OLD. A análise molecular hipocampal evidenciou uma sinalização diferente entre os grupos HSD de 3 e 6 meses. No HSD com 3 meses, observamos uma transição da sinalização adaptativa da UPR para a pró-apoptótica, marcada pelo aumento das expressões gênicas de Perk, Atf6 e Pdi A2 (adaptativa), redução da Grp78 e aumento da Chop e Caspase 3 (apoptótica). No HSD de 6 meses, observamos uma falência total da sinalização adaptativa da UPR (sensores da UPR e chaperonas), e aumento da sinalização apoptótica, caracterizada pela redução do Bcl2 e aumento da expressão gênica/proteica de Chop. Adicionalmente, observamos também redução da expressão gênica do Bdnf, redução da expressão proteica de Grp94 e clivagem proteica do Parp-1 compatível com a presença de Calpaína (marcador de necrose/apoptose). As expressões encontradas no HSD de 6 meses foram semelhante as alterações observadas no grupo OLD, mas os fatores de morte celular (Chop e Calpaína) foram encontrados apenas no HSD. Como esperado, os marcadores de senescência (p53 e p21) estavam aumentados no grupo OLD e apenas o p21 se mostrou aumentado no HSD. Conclusões: Nosso conjunto de dados apoia que a exposição prolongada à dieta rica em sacarose promove SM e estresse oxidativo, que perturba a homeostase do RE hipocampal, acarretando aceleração da senescência e morte celular, e subsequentes prejuízos cognitivos, comportamentais e motores.
Abstract: Background: The epidemiological rise of metabolic syndrome (MS) is directly related to the exponential increase of added sugar consumption. Studies describes that MSmetabolic disorders, mainly insulin resistance and obesity, are related to development of oxidative stress, cognitive declines and dementias, and neuronal senescence acceleration. Even with several evidences correlating MS to neuronal damage, the molecular mechanisms involved are still unclear, and the endoplasmic reticulum stress (ER stress), in this context, could be placed like an intermediary condition that interconnects those morbidities. Objective: To investigate the deleterious effects of hippocampal ER stress about progression of cognitive, behavioral and motor declines in rats with metabolic syndrome-induced by sucrose-rich diet in different ages. Methods: Weaned Wistar rats were divided into 4 groups: two control groups (CTR, n = 7-9), fed a standard diet and followed up to 3 and 6-months-old, respectively; and two obese groups (HSD, n = 7), fed a sucrose-rich diet (25% sucrose) followed by the same periods. Was assessed in these groups: MS development; redox profile; Cognitive, behavioral and motor functions; And the hippocampal gene/protein expression of UPR sensors (Ire1α, Perk and Atf6), chaperones (Grp78, Grp94, Pdi, Calnexin and Calreticulin), neuronal plasticity (Bdnf), antioxidant defense (Nrf2), apoptosis (Bcl2, Chop and Parp-1) and senescence (p53 and p21). For aging control, rats at 20 months of age (OLD, n = 7) fed standard chow were included as aging control for gene/protein expression and neurological assessments. Results: The sucrose-rich diet was successful in establish the SM-phenotype. At 3 months, we observed central obesity even with lower energy intake, fasting and fed dysglycemia, hypertriglyceridemia, hapatic ectopic fat deposit, decreased lipolysis rates, glucose intolerance and hepatic insulin resistance. In unpublished data, we observed mild lipid peroxidation without exepressive antioxidant enzymes activity, and absence of peripheral insulin resistance. In animals with 6 months, we observed a deepening of metabolic dysfunctions encountered in 3-months-old. In addition we observed weight gain, free fatty acids, hyperinsulinemia, peripheral insulin resistance, increased lipid peroxidation, higher SOD, CAT and GPx reduction activity in 6-months-old rats. The lipolysis rate wasn't performed. Regarding the neurofunctional assessment at 3-months-old, the animals presented motor deficit and anxiogenic behavior, however without cognitive dysfunctions. In 6-months-animals, we observed anxiogenic behavior and important motor and cognitive impairments (learning and memory), similar to OLD group. Hippocampal molecular analysis revealed a different signaling between HSD groups of 3 and 6-months. In HSD at 3 months, we observed a switch-over from UPR-adaptive to pro-apoptotic signaling, marked by increased gene expression of Perk, Atf6 and Pdi A2 (adaptive), reduction of Grp78 and Bcl2, and increases of Chop and Caspase 3 (Apoptotic). In 6-months-HSD, we observed a complete failure of UPR adaptive signaling (UPR sensors and chaperones) and increased apoptotic signaling, featured by Bcl2 reduction and increased gene/protein expression of Chop. Additionally, we observed a reduction in the Bdnf gene expression and protein cleavage of Parp-1 compatible to calpain presence (necrosis/apoptosis marker). The expressions found in the 6-month-HSD were similar to OLD group, but the cell death markers (Chop and Calpain) were found only in HSD. As expected, senescence markers (p53 and p21) were increased in the OLD group and only p21 shown increased in HSD. Conclusions: Our data set supports that prolonged exposure to sucrose-rich diet promotes SM and oxidative stress, which disrupt hippocampal ER homeostasis, leading to senescence acceleration and cell death, and subsequently leads to severe cognitive, behavioral and motor impairments.
Palavras-chave: Dieta rica em sacarose; Síndrome metabólica; Prejuízos cognitivos e motores; Estresse do retículo endoplasmático; Hipocampo
High-sucrose diet; Metabolic syndrome; Cognitive and motor impairments; ER stress; Hippocampus
Área(s) do CNPq: Anatomia Patológica e Patologia Clínica
Idioma: por
País: Brasil
Instituição: Universidade Federal do Maranhão
Sigla da instituição: UFMA
Departamento: DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FISIOLÓGICAS/CCBS
Programa: PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE/CCBS
Citação: PINTO, Bruno Araújo Serra. IMPACTO DO ESTRESSE DO RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO HIPOCAMPAL SOBRE O SURGIMENTO DE DECLÍNIOS COGNITIVO E MOTOR EM RATOS COM SÍNDROME METABÓLICA INDUZIDA POR DIETA RICA EM SACAROSE. 2017. [124 folhas]. Tese( PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE/CCBS) - Universidade Federal do Maranhão, [São Luis] .
Tipo de acesso: Acesso Aberto
URI: http://tedebc.ufma.br:8080/jspui/handle/tede/1320
Data de defesa: 7-Apr-2017
Appears in Collections:TESE DE DOUTORADO - PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

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